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    公开号:WO1985001728A1
    申请号:PCT/JP1984/000470
    申请日:1984-10-05
    公开日:1985-04-25
    发明作者:Ryoji Noyori；Masaaki Suzuki；Akira Yanagisawa；Seizi Kurozumi
    申请人:Teijin Limited；
    IPC主号:C07D319-00
    专利说明:
    [0001] itn
    [0002] 明 m 発 明 の 名 称
    [0003] プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン 類 の 製 造 法
    [0004] 技術分野
    [0005] 本発 明 は プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン D2類 （ 以下 プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン は P G と 略 記 す る こ と 力 あ る ） の新規 な製造法 に 関す る 。 更 に詳細 に は 、 本発 明 は 7 — ヒ ド ロ キ シ P G F2 α類 を 、 チ ォ カ ル ボ ニ ノレ ジ ィ ミ ダ ゾ ー ノレ も し く は そ の類 縁体 で処 理 し 、 次 い で 7 位水酸 基 の脱 酸素 反応 ， 水 酸基 の保 護基変換 反 応 ， 1 1 位 の 水酸基 酸化 反 応 に 付 し て P G D2 類 を 誘導 す る 新規 な P G D2類 の製造法 に関す る 。
    [0006] 背景技術
    [0007] P G D2類 は primary P G 類 の 中 で P G E2 ， P G F2<zと 共 に 強 い生物活 性 を示 す化 合物 であ る 。 例 え ば
    [0008] P G D2類 は P G Et , P G 12類 と 同 様 に強 い血小板 凝集 抑制活性 （ G . L . Bundy ら ， J . Med . Chem. ， 2 6 ， 7 9 0 ( 1 9 8 3 ) 参照 ） を 示 す他 、 近年 、 制 ガ ン作用 （ 特 開 昭 5 8 — 1 2 4 7 1 8 号参照 ） ，· 睡眠 誘発 作用 （ R . Ueno ら ， Rroc · Nat . Acad ·
    [0009] Sci . , U S A , 8 0 ， 1 7 3 5 ( 1 9 8 3 ) 参照 ） 等 の 有用 な活性 が見 出 さ れ 、 新 し い タ イ プ の 制 ガ ン剤， 中 枢神 経系用 薬 と し て 期待 さ れ て い る 。 従来 P G D2類の 製取 に あ た っ て は ^ の諸法 が知 ら れ て い る 。 '
    [0010] (1) ァ ラ キ ド ン酸 よ り 生合成 に よ っ て 産出 さ れ る プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン ェ ン ド ペル ォ キ シ ドの分 解 に よ っ て 得 る 方法 （ M.Hamberg ら ， Proc Nat ·
    [0011] Acad . Sci .， U.S.A. 7 0 ， 8 9 9 ( 1 9 7 3 ) 参照 ）。
    [0012] (2) 1 5 位 の 水酸基が保護 さ れ た プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン ； F2ct よ り 1 1 位 の酸化 に よ っ て得 る 方法 -
    [0013] C M.Hayashi ら ， J. Org .Chem.， 3 8 ， 2 1 1 5
    [0014] ( 1 9 7 3 ) ; E.E.Nishizawa ら ， Prostaglandins , 9，
    [0015] 1 0 9 〔 1 9 7 5 ) 参照 ） 。
    [0016] (31 ' 9 位 と 1 5 位 の水酸基 が保護 さ れ た プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン F2な よ り 1 1 位水酸基 の酸化 に よ つ て得 る 方法 D .P .Reynolais ら ， 'Chem .C ommun · ， 1 1 5 0 ( 1 9 7 9 )； R.F.Newton ら ， J .Chem. Soc ，
    [0017] Perkins 1. 2 0 5 5 ( 1 9 8 1 )ίΕ .F . Jenny ら ，
    [0018] Tetrahedron Letters . , 2 6 , 2 2 3 5 0 1 9 7 4 ) ； N.H.Andersen ら ， Prostaglandins , 1 4 ， 6 1( 1977 ) 参照 ） 。
    [0019] (4) コ ー リ ー ラ ク ト ン よ り 得 ら れ る P G D2の 1 1
    [0020] — ァ セ タ 一ル 体 を 脱保護す る こ と に よ っ て得 る 方法 ( E .W.Collington ら ， Tetrahedron Letters , 3 0 , 3 1 2 5 ( 1 9 8 3 ) 参照 ） 。
    [0021] し か る に 、 こ れ ら の 方法 に お い て 、 （1) の生 合成
    [0022] O PI を 用 い て 得 る 方法 では原料 で あ る P G ェ ン ド ペ ル ォ キ シ ド は不安定 で取 り 扱 い が非 常 に 困難 で あ る ば か り でな く 、 こ の分解反 応 に は P G E2が 多 く 副 生 し 、 P G D2を 製取 す る 方法 と し て は非 常 に 効率 が悪 い方法 で あ る 。 （2) の 方法 は原料 と し て そ れ 自 体医 薬 品 で あ る P G F2な よ り 誘導す る 方法 で あ り、 酸化 は 9 位 と 1 1 位 と の 水酸基 に お い て非 選 択的 に 起 り 、 多 量 の 副生成物 を 供 な う 方法 で あ り 、 高 価 な 原料 の P G F2 a よ り 全収 率 は高 々 2 0 % で し か な い。 は》 の 方法 は P G F2a の製 造 中 間 体 よ り 複 雑 な 官能基変換 に よ っ て 原 料 であ る 9 ， 1 5 位 の 水酸基 が保 護 さ れ た P G F2a を 誘導 す る も の であ り 、 製取 に用 す る 工程数 も 長 く 全収率 も 低 い と い う 難点 が あ る 。 （4) の方 法 は、 1 1 位 が ァ セ タ ー ノレ ィヒ さ れ た P G D2体 に お い て 1 5 位 の水酸基 の 立体 異 性 体 が 混合物 と し て 得 ら れ 、 そ の一方 の 異 性 体 し カゝ利用 出 来 な い と い う 難点 が あ る 。
    [0023] 明 の 開 示
    [0024] 本発 明 者 ら は か か る 点 に着 目 し 、 P G D2類の有 利 な 製造法 を見 出 す べ く 研究 し た結果 、 4 ー ヒ ド 口 キ シ シ ク ロ ペ ン テ ノ ン カ ら 2 工程 で得 ら れ る 7 ー ヒ ド P キ シ P G F2 a 類 を 用 い て 、 7 位 の 水酸基 の脱 酸 素 反 応 を 特異 的 に 行 な い 、 水酸基 の保 護基 変換 を 行 な う こ と に よ り 9 , 1 5 位 の 水酸基 が保 護 さ れた P G F2ii 類 を 箇便 に得 、 こ れ よ り P G D2 類 を 得 る こ と に成功'し 、 本発 明 に到達 し た も の で あ る o
    [0025] す な わ ち本発 明 は下記式（1)
    [0026] OH OH
    [0027] 式 中 R11は ^〜 010 の ア ル キ ル 基 ， 置換 も し く は 非置換 の フ エ ニ ル 基 ， 置換 も し く は非置換 の 脂環式基 ， 置換 も し く は非 置換 の フ ユ ニ ル
    [0028] ( Ct〜 C2 ) ' ア ル キ ル基又は ト リ （ 〜じ7 ) 炭 化 水 素 シ リ ル 基を 表 わ し 、 R2 ， R3は 同一 も し く は異 な り 水素 原子 ， 置換 も し く は非置換 の 〜 C10 ア ル キ ル 基 、 ま た は置換 も し く は非 置換 の シ ク ロ ア ル キ ル 基 を 表 わ し 、 R"は水酸基の 酸素原子 と 共 に ァ セ タ ー ル 結合 を 形成 す る 基 を 表 わ し 、 R51は ト リ （ 〜 C7 ) 炭化水 素 シ リ ル 基 を 表わ し 、 は 3 重結合 ま た は 2 重 結合 を 表 わす。 . で表 わ さ れ る 7 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ス タ グ ラ ン ディ ン F2な 類 を チ ォ カ ノレ ボ ニ ノレ ジ ィ ミ ダ ゾ ー ル も し く は そ の類緣体で処理 し て
    [0029] 下記式（2) 式 中 R11 ， R2， R3， R31， R" 及 び A' の 定義 は 上 に' 同 じ 。 ' で表 わ さ れ る チ ォ カ ー ボ ネ ィ ト 体 を 得 、 こ れ を 7 位水酸基 の 脱 酸 素 反 応 に 付 し 、 次 い で必要 に 応 じ て 5 位 の 3 重結 合 も し く は 2 重 結合 を 還元せ し め て 、
    [0030] 下記式 （31
    [0031]
    [0032] OR 41 式 中 A は単結合 ， 2 重 結 合又 は 3 重 結合 を 表 わ し 、 R11 ， R2， R3， R41及 び R51 の定義 は 上 に 同
    [0033] 、じ
    [0034] で表 わ さ れ る ブ ロ ス タ グ ラ ン テ ィ ン F2 <x 類 を 得 、 9 位 の 水酸 基 を 水酸基 の酸素 原子 と 共 に ァ セ タ - ル 結合 を形成 す る 基 で保護 し 、 次 い で必要 に応 じ て 5 位 の 3 重結合 も し く は 2 重 結合 を 還元 せ し め
    [0035]
    [0036] ¾： 中 Relは水酸基の酸素原子 と 共 に ァ セ タ - ノ 結合 を 形成す る 基 を表 わ し 、 R11 , ， R3 ， ， R51 ，. Rel及び A の定義 は 上 に 同 じ 。
    [0037] で表 わ さ れ る 保護 さ れ た プ ロ ス タ グ ラ ン ディ ン F2a 類 を得 、 こ れ を 選択的 脱保護反 応 に 付 し 、 次 い で必要 に 応 じ て 5 位 の 3 重 結合 も し く は 2 重 結 合 を 還元 し て 、 下記式 （5>
    [0038] OR61
    [0039] OR4
    [0040] '式 中 、 R11 ， R2 ， R3 ， R41 及び Rel の 定義 は 上 に 同、 、じ o . で表 わ さ れ る ブ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン F2な 類 を 得、 こ れ を 酸化反 応 に 付 し 、 次 いで必要 に応 じ て 5 位 の 3 重結合 も し く は 2 重結合 の還元 ， 脱 保護 ， 加水 分解及 び Z 又 は塩生成 反応 に付す こ と を 特徵 と す る 下記式（6) 式'中 A ， R2 ， R3 は上 に 同 じ 、 R1は水素 原 子 ， '
    [0041] 〜 C10 の アル キル基 ， 置換 も し く は非 置換 の フ エ ニ ル 基 ， 置換 も し く は 非置換 の 脂環式基， 置換 も し く は 非置換 の フ エ ニ ル （ 〜（：2)アルキ ル 基 ， ト リ （ C！〜 C7 ) 炭化水 素 シ リ ル 基 、 又 は 一当量のカチオ ンを表わ し、 ， E は同一も し く は 異る D水素原子又は水酸基の酸素原子と共にァ セ タ I —ル結合を形成する基を表わす。 ， で表 わ さ れ る プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン D2類 の製造 法 で あ る 。
    [0042] 本発 明 方法 に お い て 用 い ら れ る 原 料化 合物 であ る 上記式 （1) の 7 — ヒ ド ロ キ シ P G F2a 類 は 、 7 ― ヒ ド ロ キ シ P G E2 g ( European Laid - Open Patent Publication No.7 9， 7 3 3 ) を 、 そ れ 自 体公知 の 還 元反 応 、 す な わ ち 水素 ィヒ ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム ジ イ ソ ブチ ル ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 2 , 6 —ジ ー t — ブ チ ノレ ー 4 —メ チ ル フ エ ノ キ サイ ド等 で還元 す る こ と に よ っ て 得 ら れ る 〔 S . I uchi ら ， Bull, Chem . Soc .， Japan . ， 4 5 ， 3 0 3 3 ( 1 9 8 1 ) ； G.P .Pollini ら ， J. Org. Chem.， 4 5 , 3 1 4 1 ( 1 9 8 0 ) ； K.G.Untchら .， J" . Org ·
    [0043] ΟΪ,ίΡΙ Chem. , 4 4 , 3 7 5 5 ( 1 9 7 9 ) 〕。
    [0044] 上記式（1) に お い て-、 R11は 、 C!〜 C10の ア ル キル基 置換 も し く は非置換 の フ エ ニ ル 基 ， 置換 も し く は 非置換 の脂環式基 ， 置換 も し く は非置換 の フ 二 ル （ 〜 ） ア ル キ ル 基 ， 又 は ト リ （ Ci〜C7) 炭化 水 素 一 シ リ ル 基 を 表 わす 。 Ct〜 cl0の ア ル キ ル 基 と し て ^ 、 例 え ^£ メ チ ル ， ェチ ル ， n — ブ ロ ピ ル ， i so 一 プ ピ ノレ ， n ー フ チ ノレ ， sec— ブ チノレ ， tert 一 フ'チ ノレ ， n — ペ ン チ ノレ ， π ― へ キ シ ノレ ， n 一へ プ チ ル ， n —ォ ク チ ル ， n — ノ ニ ル ， n ——デ シ ノレ 等 の 直鎖状又 は分岐状 の も の を 挙げ る こ と がで き る
    [0045] 置換 も し く は非 置換 の フ ユ ニ ル 基 の置換基 と し て は 、 例 え ばハ ロ ゲ ン原子 , ヒ ド ロ キ シ 基 ， c2〜 C7ァ シ ロ キ シ 基 ， ハ ロ ゲ ン 原子 で置換 さ れ て い て も よ い c,〜 c4 ア ル キ ル 基 ， ハ ロ ゲ ン原子 で置換 さ れ てい て も よ い ct〜 c4 ア ル コ キ シ基 ， 二 ト リ ル 基 力 ル ボ キ シ ル 基 又 は （ ct〜 ce) ア ル コ キ シ カ ル ボ 二 ル 基等 が好 ま し い も の と し て 挙 げ ら れ る 。 こ こ で ハ ロ ゲ ン原子 と し て は、 弗 素 ， 塩素又 は臭素等 、 特 に弗 素又 は塩素 が好 ま し い。 c2〜 c7 ァ シ ロ キ シ 基 と し て は 、 例 え ば ァ セ ト キ シ ， プ ロ ピ オ ニ ル ォ キ シ ， n — ブ チ リ ル ォ キ シ ， i so — ブチ リ ノレ オ キ シ ， n 一ノく レ リ ル ォ キ シ ， iso ー ノく レ リ ノレ ォキ シ ，- IPCT" 力 プ ロ イ ノレ オ キ シ ， ェ ナ ン チ .ノレ ォ キ シ 又 は べ ン ゾ イ ノレ オ キ シ 等 を 挙 げ る こ と 力； で き る 。
    [0046] ハ 口 ゲ ン で置換 さ れ て い て も よ い 〜 C4 ア ル キ ノレ 基 と し て （'ま 、 メ チ ノレ ， ェチ ル ， n 一プ ロ ピ ノレ ， i so 一プ ロ ピ ノレ ， n ー ブ チ ノレ ， ク ロ ロ メ チ ノレ ， ジ ク ロ ロ メ チ ノレ ， ト リ フ ル ォ P メ チ ノレ 等 を好 ま し 、、 も の と し て挙 げ る こ と カ で き る 。 ハ ロ ゲ ン で置換 さ れ て い て も よ い Ct〜 C4 ァ ノレ コ キ シ 基 と し て は 、 例 え ま メ ト キ シ ， エ ト キ シ ， n—プ ロ ポ キ シ ， i so 一プ ロ ボ キ シ ， n —ブ ト キ シ ， ク ロ ロ メ ト キ シ ， ジ ク ロ ロ メ ト キ シ ， ト リ フ ノレ オ ロ メ ト キ シ 等 を 好 ま し い も の と し て挙 げ る こ と 力； で き る 。 （ 〜 Ce ) ァ ノレ コ キ シ カ ノレ ボ ノレ 基 と し て は 、 例 え ば メ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ， エ ト キ シ カ ノレ ボ 二 ノレ ， ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ ， へ キ シ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ル 等 を 挙 げ る こ と 力 で き る 。
    [0047] 置換 7 ェ ニ ル 基 は、 上記 の如 き 置 換基 を 1 〜 3 個 、 好 ま し く は 1 個持 つ こ と が で き る 。
    [0048] 置換 も し く は非 置換 の 脂 環式 基 と し て は 、 上記 し た と 同 じ 置換基 で置換 さ れ て い る か又 は非置換 の 、 飽和 又 は不 飽和 の C5〜 Ce 、 好 ま し く は C5〜 Ce の基 、 伊 J え ί シ ク 口 ペ ン チ ル ， シ ク 口 へ キ シ ノレ ， シ ク 口 へ キ セ ニ ノレ , シ ク 口 へ プ チ ノレ , シ ク ロ ォ ク チ ル 等 を 挙 げ る こ と が で き る —
    [0049] CMPI
    [0050] 、 丽 O 置換 も し く は非 置換 の フ ユ ニ ル 〔 〜 C2 ) ア ル キ ル 基 と し て は、 該 フ'ェ ニル 基 が 上記 し た と 同 じ 置 換基 で置換 さ れ て い る か又 は非置換 のベ ン ジ ル ， d — フ エ ネ チ ル ， ー フ ェ ネ チ ル が挙げ ら れ る 。
    [0051] ト リ （ Ct〜 C7 )炭化 水素 シ リ ル基 と し て は 、 例 え ト リ メ チ ル シ リ ル ， ト リ エチ ノレ シ リ ル ， t ― ブ チ ノレ ジ メ チ ル シ リ ル 基 の σ き ト リ （ 〜 c4 )ァ ノレ キ ル シ リ ノレ ； t — ブチ ノレ ジ フ エ 二 ル シ リ ル 基 の 口 き ジ フ エ 二 ノレ （ 〜 c4 ) ァ ノレ キノレ シ リ ノレ ； ト リ ベ ン ジ ノレ シ リ ノレ基又 ίま ジ メ チ ル 一 （ 2 ， 4 ， 6 — ト リ 一 t 一 ブチ ノレ フ ェ ニ ル ォ キ シ ） シ リ ノレ 基等 を 好 ま し い も の と し て挙 げ る こ と が で き る 。 '
    [0052] R2 ， R3 は同一 も し く は異 な り 、 水素 原子 ま た は 置換 も し く は非 置換 の Ct〜 d。 の ア ル キ ル基又 は置 換 も し く は非 置換 の 5 〜 6 員 の シ ク 口 ア ル キ ル 基 を 表 わす 。 非置換 の Ct〜 Cl0の ア ル キ ル 基 と し て は 例 え ま メ チ ル ， ェ チ ノレ ， n — プ ロ ピ ル ， i so —— プ ロ ヒ ノレ ， 一 フ チ ノレ ， n 一ペ ン チ ノレ ， 一へ キ シ ノレ 2 メ チ ノレ 一 1 —へ キ シ ノレ ， 2 — メ チ ノレ 2
    [0053] — へ キ シ ル ， n —へ プ チ ル , n —ォ ク チ ル 等 の 直 鎖状 又 は分岐状 の も の が挙げ ら れ る 。 非置換 の 5 〜 6 員 の シ ク ア ノレ キ ノレ 基 と し て &ま 、 シ ク 口 ペ ン チ ル 基 ， シ ク 口 へ キ シ ル 基 な ど が挙げ ら れ る 。 か 力 s る 非置換 の 〜 C10の ア ル キ ル基 ， 非置換の 5 〜 6
    [0054] OMPI 員 の シ ク 口 ァ ノレ キル 基 の置換基 と し て は R11の置換 基 と し て挙 げ た 置換基 が挙 げ ら れ る 。
    [0055] R2 と し て は 、 メ チ ノレ ， フ エ ノ キ シ基 も し く は ト リ フ ノレ 才 ロ メ チ ル フ エ ノ キ シ 基 で置換 さ れ て い て も よ ぃ メ チ ノレ ， n 一ペ ン チ ノレ ， n —へ キ シ ノレ ， 2 — メ チ ノレ 一 1 一へキ シ ノレ ， シ ク 口 ペ ン チ ノレ 基又 は シ ク 口 へ キ シ ノレ 基 が好 ま し く 、 な 力 で も n —ペ ン チ ノレ n へ キ シ ノレ ， 2 ― メ チ ノレ ― 1 ― へ キ シ ノレ ： シ ク 口 ペ ン チ ノレ ， シ ク ロ へ キ シ ノレ が好 ま し い。 R3 と し て は水素 原子又 は メ チ ル 基 が 好 ま し く 、 特 に 水 素 原子 が好 ま し い。 R51は ト リ （ 〜 C7 ) 炭化水素 シ リ ル 基 を 表 わ し 、 カゝ カゝ る ト リ （ C!〜 C7 ) 炭化水素 シ リ ノレ 基 と し て は 上記 R"で詳述 し た と 同 様 の ト リ ( C^ C )炭化 水 素 ー シ リ ル 基 が挙 げ ら れ る 。 な か で も t — ブチ ノレ ジ メ チ ノレ シ リ ノレ 基 ' , ト リ エ チ ノレ シ リ ル 基 が好 ま し い。 ； R41は水酸基の酸素 原子 と 共 に ァ セ タ 一 ノレ 結合 を 形成 す る 基 を 表 わ し 、 例 え ば は メ ト キ シ メ チ ノレ ， 1.— — エ ト キ シ ェ チ ノレ ， 2 ー メ ト キ シ 一 2 — プ ロ ピ ノレ ， 2 — エ ト キ シ 一 2 — プ ロ ピ ノレ ， （ 2 — メ ト キ シ エ ト キ シ ） メ チ ノレ ， ベ ン ジ ル ォ キ シ メ チ ル ， 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニ ノレ ， 2 テ ト ヒ ド ロ フ 二 ノレ , 6 , 6 ジ メ チ ル 3 ― ォ キ サ一 2 — ォ キ ソ 一 ビ シ ク 口 〔3 , 1 , 0〕 へ キ ス 一 4 —イ ノレ 基 な ど が挙 げ ら れ る 。 R41はなかで も 、 2
    [0056] O PI ， S WIPO — テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ニ ノレ 基 ， 2 — メ ト キ シ ー 2 — プ 口 ピ ル 基 が好 ま し い-。
    [0057] 上記式 （1) の A'は 3 重結合 ま たは 2 重 結合 を表わ す。 2 重 結合 は シ ス一 2 重 結合 が好 ま し い。
    [0058] 本発 明 方法 に お け る 前記式（1) 〜 ） で表 わ さ れ る P G類 はそ の 7 位 ， 8 位 ， 9 位 ， 1 1 位 ， 1 2 位 1 5 位 に不斉炭素 原子 を 有す る た め 、 各種 の立体
    [0059] S
    [0060] 異性体 が存在す る が 、 本発 明 方法 に お け る 類 は こ れ ら の 鏡像体 ， 光学異性体及 びそ れ ら の 混合 物 を 包含す る
    [0061] 本発明 方法は 上記式 （1) の 7 — ヒ ド ロ キ シ P G F2 a 類 を チ ォ カ ル ボ ニ ノレ ジ ィ ミ ダ ゾ ー ノレ も し く ま そ の- 類 縁体 で処理 し て 、 7 位 と 9 位 の 水酸基 が保護 さ れ た式 (2) の チ ォ カ ー ボ ネ ィ ト 体 を 得 る こ と 力 ら 開 始 さ れ る 。
    [0062] チ ォ カ ル ボ 二 ル ジ ィ ミ ダ ゾ - ル は下記式
    [0063] で表わ さ れ る 。 チ ォ カ ル ボ ニ ル ジ ィ ミ ダ ゾ ー ル の 類縁 体 と し て は例 え ば 、 メ チ ル ， ェ チ ル な ど の d 〜 Ce の ア ル キ ノレ 基 ； メ ト キ シ ， エ ト キ シ ， プ ロ ボ キ シ な ど の Ct〜 C6の ア ル コ キ シ基 ； 弗 素 ， 塩素 な ど の ハ 口 ゲ ン原子等 に よ っ て置換 さ れた チ ォ カ ル
    [0064] Ο ΡΙ ― ボ 二 ル ィ ΐ ダ ゾ 一ノレ 力；挙 げ ら れ る 。
    [0065] チ ォ カ ル ボ 二 ル ジ ィ ミ ダ ゾ ー ル も し く は そ の類 縁体 の使用 量 は原料 の 7 — ヒ ド ロ キ シ P G F2ot 類 (1) に 対 し て 1 〜 5 当 量 、 好 ま し く は 1 〜 ； 1.5 当 量 であ る 。 反 応助 剤 と し て 塩基 を 用 い る の が好 ま し い。 力 力 る 塩基 と し ては . 4 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ン ， ピ リ ジ ン ト リ エ チ ル ァ ミ ン ， ジ ィ ソ プ 口 ピ ノレ シ ク ロ へ キ シ ノレ ア ミ ン ， イ ソ プ ロ ピ ノレ ジ メ チ ル ア ミ ン な ど の ア ミ ン類 が好 ま し く 挙 げ ら れ る 。 か か る 塩基 の使 用 量 は原 料 に 対 し て 1 〜 1 0 当 量、 好 ま し く は 1.5 〜 4 当 量 が最 も 好 ま し く 用 い ら れ る 。 反 応 を ス ム - ズ に進 行 さ せ る た め に媒 体 を用 い る 力； 、 ァ .セ ト ニ ト リ ノレ ， プ ロ ピ オ 二 ト リ ル 等 の 二 ト リ ル 類 ； 四 塩ィ匕炭 素 ， メ チ レ ン ク 口 リ ド ， ク ロ ロ ホ ノレ ム ， ジ ク ロ 口 ェ タ ン 等 の -ハ ロ ゲ ンィヒ 炭ィ匕 水素 類 ； .ま た は こ れ ら の 混合媒 体 が用 い ら れ 、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ が最 も 好 ま し い収 率を 与 え る 。 反 応 温度 は 0 °C 〜 6 0 °C 、 好 ま し く は 1 0 〜 3 0 °C で 行 な われ 、 反 応 の終点 は薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 等 で原料 の 消失 を 観 測 し て 確 認 さ れ る 。 反 応後反 応液 は通 常 の 方法 に よ り 後処 理 し 、 生成物 と し て 上記式 （2) で表 わ さ れ る 7 位 ， 9 位 が保護 さ れ た新 規 な チ ォ カ - ボ ネ ィ ト 体 が得 ら れ る 。 こ の化 合物 は そ れ 自 体新規 で あ る ば か り でな く 、 ， R51の保 護基 を 取 る こ と に よ り 新規な 類 と し て そ の薬 効 が期待 さ れ る 。
    [0066] に、 得 ら れた チ ォ カ ー ボ ネ ィ ト 体（2! は、 7 位 水酸基 の脱 酸素 反応 に 付す。 脱酸素反応は下記式 C R7 )3 S n H
    [0067] 式 中 、 R7は 〜 C10の ア ル キ ノレ 基又 は フ エ ニ ル、 .基 を 表 わす 。
    [0068] で表 わ さ れ る 有機錫化 合物 で処理 し 、 次い で塩基 で処理す る こ と に よ っ て好 ま し く 行 な わ れ る 。
    [0069] 有機錫化合物 と し て は、 例 え ば ト リ メ チ ル ス ズ ハ イ ド ラ イ ド ， ト リ ェ チ ル ス ズハ イ ド ラ イ ド ， ト リ ー n — ブチ ル ス ズ ハ イ ド ラ イ ド , ト リ 一 n —へ キ シ ノレ ス ズ ハ イ ド ラ イ ド ， ト リ ー n ー ォ ク チ ノレ ス ズ ハ イ ド ラ イ ド ， ト リ ー II —デ シ ノレ ス ズ 八 ィ ド ラ ィ ド ， ト リ フ エ ニ ノレ ス ズ ハ イ ド ラ イ ド ， ジ フ エ 二 ル モ ノ メ チ ル ス ズハ イ ド ラ イ ド等 を 挙 げ る こ と が で き る 。 こ れ ら の う ち ト リ ー n — ブ チ ル ス ズ ハ イ ド ラ イ ド , ト リ フ エ ニ ル ス ズ ハ イ ド ラ イ ド 、 特 に ト リ ー n — ブチ ル ス ズハ イ ド ラ イ ド が好 ま し い。 有機錫化合物 は好 ま し く は ラ ジ カ ル 発生剤 の 共存 下 に 使用 さ れ る 。 ラ ジ カ ル 発生剤 と し て は 、 例 え ct， α — ァ ゾ ビ ス イ ソ ブチ ロ ニ ト リ ノレ ， ビ ス 一 tert ー ブ チ ノレ ペ ル ォ キ シ ド ， tert — ブチル ハ イ ド 口 パ ー ォ キ シ ド ， ク メ ン ハ イ ド ロ ノ 一 ォ キ シ ド ， ベ ン ゾ ィ ノレ パ 一-ォ'キ シ ド な ど が挙 げ ら れ 、 特 に ビ ス一 tert — ブチ ル ペル ォ キ シ ド が好 ま し い。
    [0070] 用 い ら れ る 有 機錫化合物 の使用 量 は 、 原 料 の チ ォ カ ー ボ ネ ィ ト 体 （2) に 対 し て 1 〜 2 0 0 当 量 、 好 ま し く は 5 〜 5 0 当 量 で用 い ら れ る 。
    [0071] ラ ジ カ ノレ 発生 剤 は 、 チ ォ カ ー ボ ネ ィ ト 体（2> に対 し て 1 〜 1 0 重 量％用 い ら れ る 。
    [0072] 反 応 は所 望 に よ っ て は不活性有機媒体 中 で行 な う こ と も で き る 。 か か る 不活性 有 機縫体 と し て は， ベ ン ゼ ン ， ト ル エ ン な ど の芳 香族炭 ィヒ 水素 類 ； ぺ ン タ ン ， へ キ サ ン な ど の 脂肪族炭 化 水素 類 ； ニ - テ ノレ ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン な ど の エ ー テ ノレ 類 力； 挙 げ ら れ る 。
    [0073] 反 応 は通 常 は 1 0 °C 〜 1 0 0 °C で、 好 ま し く は 2 0 〜 6 0 °C で進行す る 。 反 応液 は次 に 室温 付近 ( 1 5 ° (： 〜 2 5 °C ) に冷 却 し 、 塩基 で処理 さ れ る。 用 い ら れ る 塩基 と し て は ， 例 え ば ナ ト リ ウ 厶 メ チ ラ ー ト ー メ タ ノ 一 ノレ ， ナ ト リ ゥ ム ェ チ ラ 一 ト 一 ェ タ ノ ー ル な ど の ァ ノレ コ キ シ ド 一 ァ ノレ コ ー ンレ 系 ； ^好 ま し く 、 特 に 用 い る 原料（2) が 例 え ば メ チ ノレ エ ス テ ノレ で あ る 時 ίま ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー ト - メ タ ノ ー ノレ 系 が好 ま し く 用 い ら れ る 。 そ の 量 は原 料（2) に対 し て 1 〜 5 0 当 量 、 好 ま し く は 2 〜 5 当 量 であ り 、 反 応 媒体 と し て 無 水 の エ ー テ ル ， ジ ォ キ サ ン ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等 の エ ー テ ル類 を 用 い て も 良 い < こ の 反応ほ通常 は室'温 付近 （ 1 5 〜 3 0 °C ) で 原料 が薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ - 等 で消失す る の を 確認 し て終 了す る 。 通常 は 1 1 〜 3 0 時間 で終 了 す る 。 か く し て得 ら れ た 反応液は通常 の 方法 で後 処理す る こ と に よ り 上記式（31 で表 わ さ れ る 1 1 位
    [0074] 1 5 位 の保護 さ れ た P G F2 a 類 を 得 る こ と が 出 来 る
    [0075] 次 い で必要 に 応 じ て 、 A'の 3 重結合 ま た は 2 重 '口 を 還元 し て も よ い。 力 カゝ る 還元 は、 例 え ば リ ン ド ラ ー 触媒 ， パ ラ ジ ウ ム 一硫酸バ リ ゥ ム 一合成 キ ノ リ ン系触媒 ， パ ラ ジ ウ ム 一炭素 触媒等 を 用 い る 水素 添加 の方法 が好 ま し い。
    [0076] か か る水素 添加 反 応 は通 常 ベ ン ゼ ン ， シ ク 口 へ キ サ ン等 の 有機溶媒 中 で好 ま し く 行な わ れ 、 反応 時 間 は通常 1 〜 1 5 時間 、 反 応温度は室温 であ る c カゝ か る 還元 に よ り A'の 3 重結合 が 2 重 結合 ， 単結 合 に あ る い は 2 重 結合 が単結合 に選択的 に還元 さ れ て式（3) の プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン F2 a 類 が得 ら れ o
    [0077] 得 ら れ た生成物（3) は水酸基 の酸素 原子 と 共 に ァ セ タ - ル 結合 を 形成 す る 基 で保護 さ れ る 。 保護剤 と し て は、 か か る 保護基 を形成 し 得 る も の であ り, 例 え 2， 3 — ジ ヒ ド ロ ピ ラ ン ， 2 ， 3 —ジ ヒ ド' ロ フ
    [0078] OMPI ラ ン ， ェ チ ノレ ビ ニ.ル.ェ一 テ ル 等 が.用 い ら れ る 。 こ れ ら 保護剤 は原 料 の プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン F2な 類 に 対 し て 1 〜 2 0 当 量 、 好 ま し く は 1 〜 5 当 量 用 い ら れ る 。 反 応助 剤 と し て ピ リ ジ ン 一パ ラ ト ノレ エ ン ス ノレ ホ ン 酸 塩 （ P P T S ) ，力 ン フ ア ー ス ノレ ホ ン 酸 等 を 原料 プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン F2a 類 に対 し て 0.1 〜 1 0 0 重量 ％ 、 好 ま し く は 1 〜 3 0 重 量％ 用 い る の が 良 い。 反応 は無水 の エ - テ ル 類例 え ば ェ チ ノレ エ ー テ ノレ ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ジ ォ キ サ ン等 ま た は無 水 ハ ロ ゲ ン化 炭 化 水 素 、 例 え ばメ チ レ 'ン ク ロ リ ド ， ク ロ ロ ホ ノレ 厶 ， ジ ク ロ ロ ェ タ ン等 中 で行 な う こ と も 出 来 る 。 反 応温度 は 一 1 o °c 〜 6 0 °C 、 好 ま し く は 0 °C 〜 3 0 °C で進行 し 、 反 応 の終点 は薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 等 で原 料 の 消失 を観 測 し て 確認 す る 。 か く し て 反応 液 は通 常 の方 法 に よ り 後処理 し 、 生成 物 と. し て 上記式 （4> で表 わ さ れ る 1 1 位 が シ リ ル基 で保 護 さ れ 、 9 位 ， 1 5 位 が水 酸基 の酸素 原子 と 共 に ァ セ タ - ル 結合 を形 成 す る 基 で保 護 さ れた P G F2ct 類 が得 ら れ る 。 か か る 保 護剤 と の反 応 の後 、 必 要 に応 じ て 前 記 し た と 同 様 の 水 素 添加 に よ り A の 3 重 結合 ， 2 重 結合 を 還元 し て も よ い。
    [0079] 次 に式 （4! の プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン F2ct 類 の 1 1 位 の ト リ （ 〜 C7 ) 炭化水素 シ リ ル基 を 聂択-的- 脱
    [0080] / ¾ - .. ^'»^
    [0081] Ο Ι ヽ wImPOj _ ^ AT10¾! 保護す る 。 こ れ は テ ト ラ — n — ブ チ ル ア ン モ ニ ゥ ム フ ノレ オ リ ド ， フ ッ '化水素一 ピ リ ジ ン、 特 に好 ま し く ¾ テ ト ラ ー n —ブチ ノレ ア ン モ ニ ゥ 厶 フ ノレ オ リ ド を 用 い る こ と に よ り 通常 の方法 に よ り 達成 さ れ る o 溶媒 と し て は 、 例 え ば テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ジ ェ チ ル エ ー テ ル ジ ォ キ サ ン な ど が用 い ら れ る 。 反 応温度は通常 一 2 0 ° (： 〜 8 0 °C であ り 、 反応時間 は 1 0 分 〜 2 4 時 間 であ る 。
    [0082] か か る 選択的脱保護 の 後 、 必要 に 応 じ て A の 3 重 結合 ， 2 重結合 を 、 前 記 し た と 同様 の水 素添加 に よ り 還元 し て も よ い。
    [0083] か く し て 下記式（5)
    [0084] OR81
    [0085]
    [0086] 〔式 中 -R"， R2 ， R3 , R"， Rel ， Aは上記 に同 じ 〕 で表 わ さ れ る 9 位 ， 1 5 位が保護 さ れた P G F2a 類 を 容易 に得 る こ と が出 来 る 。 こ の生成物 はそ れ 自 体公知 の方法 C E.E.Ni shiza-waら ， Prostaglandins ， 9 , 1 0 9 ( 1 9 7 5 ) ; Bundyら , J" .Med . Chem .， 2 6 ， 7 4 0— 7 9 9 ( 1 9 8 3 ) ; F .Newtonら ， J . Chem。 S oc .， Perkin 1 , 2 0 5 5 ( 1 9 8 1 ) ; W.Hartら ， J" . Chem . Soc .
    [0087] OMPI
    [0088] WIPO Chem. Comm. ， i ,5 6 ( 1 9 7 9 ) 参照 ）. に よ り 、 例 え ば ジ ヨ ー ン ズ試 薬 、 ク ロ 口 ク ロ ム 酸 ピ リ ジ ゥ 厶 等 の ク ロ ム 酸系 酸.化.剤 に よ り 酸化 す る こ と が で き る C 溶 媒 と し て は四 塩化 炭 素 ， メ チ レ ン ク 口 リ ド ， ク ロ ロ ホ ノレ ム ， ジ ク ロ ノレ エ タ ン な ど の '、 ロ ゲ ンィ匕 炭 化 水 素類 ； ァ セ ト ニ ト リ ノレ ， プ ロ ピ オ 二 ト リ ノレ な ど の 二 ト リ ノレ類 ； ァ セ ト ン な ど 力 用 い ら れ る 。 反 応 温 度 は通 常 一 5 0 °C 〜室 温 であ り 、 反応 時 間 は 1 0 分 〜 5 時 間 であ る 。
    [0089] カゝ く し て 得 ら れ る 生成物 は . 必要 に応 じ て 5 位 の 3 重結合 も し く は 2 重 結合 の還元 ， 脱 保護 ， 塩 生成 反応 及 びノ 又 は加水分 解反応 に 付 し て も よ い。
    [0090] 5 '位 の 3 重 結合 も し く は 2 重結 合 の還 元 は 、 前 述 し た と 同 様 の 水 素 添加 の 方 法 で行 な わ れ る 。
    [0091] 脱 保護 は 、 そ れ 自 体 公知 の 反 応 であ り ， 例 え ば 酢酸 一水一 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 混 合物.（： 3 ： 1 ： 1 〜 3 ： 2 ： 2 ) 中 で生成物 を 室 温 で処 理す る こ と に よ っ て 達成 さ れ る （ E.J.Coreyら ， J.Amer .Chem, Soc . , 2 4 , 6 1 9 0 ( 1 9 7 2 )) o
    [0092] 加 水分解反 応 、 す な わ ち 1 位 の エ ス テ ル基 （R11 ) の加 水分解 反応 は、 そ れ 自 体公知 の反応 であ り 、 例 え ば リ パ - ゼ ， エ ス テ ラ - ゼ等 の加 水 分解酵素 を 用 い て 行 な う こ と 力； で き る 。
    [0093] 塩生成 反 応 も 、 そ れ 自 体 公知 の反 応 であ り 、 例
    [0094] O PI え ば水酸化 ナ ト リ ウ ム ， 水酸化 力 リ ウ ム ， 炭漦ナ ト リ ウ ム 等又 は ア ン'モ ニ ァ , ト リ メ チ ノレ ア ミ ン ， モ ノ エ タ ノ ー ノレ ア ミ ン ， モ ノレ ホ リ ンな ど の塩基 と、 上記加水分解反応 で得 ら れ る カ ル ボキ シル基 を有 す る 生成物 と を通常 の方法 で中和反応 せ し め る こ と に よ り 行な わ れ る 。
    [0095] 力 く し て 下記式（6)
    [0096] OR8
    [0097]
    [0098] 式 中 A ， R2 ， R3 は上 に 同 じ 、 は水素原子 ， Ct〜 C10 の ア ル キ ル基 ， 置換 も し く は非置換 の フ エ 二 ノレ基、， 置換 も し く は非置換 の脂環式基， 置換 も し く は非置換 の フ ニ ル ( c1〜c2 ) ァ ノレ キ ル基 ， ト リ （ ^〜 ）炭化 水素 シ リ ル基 . 又 は一当 量 の カ チ オ ン を表 わ し 、 , R8 は同 一 も し く は異 な り 水素原子又 は水酸基 の酸素 原 子 と 共 に ァ セ タ - ル 結合を 形成 す る基 を 表 わ す。
    [0099] で表 わ さ れ る プ ロ ス タ グ ラ ン ディ ン D2類が 得 ら れ る 。 式（6) に お け る R1の一当 量 の 力 チ オ ン と し て は 例 え ば、 Na +， + な ど の ア ル 力 リ 金属 カ チ オ ン lZ2Ca ， lX2Mg2 + ， 1X3A^3_T" な ど の 2 価 も し く は
    [0100] OMPI 3 価 の金.属 カ チ オ ン ア ン モ ニ ゥ ム ， テ ト ラ メ チ ノレ ア ン モ ニ ゥ 厶 イ オ ン な ど の ア ン モ ニ ゥ ム カ チ ォ ン な ど が挙げ ら れ る 。
    [0101] 本発 明 で得 ら れ る P G D2類の具体的 と し て は 以 下 の も の が挙 げ ら れ る 。
    [0102] C 1 0 0 ) プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン D2
    [0103] ( 1 0 2 ) プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン
    [0104] ( 1 0 4 ) 5， 6 — デ ヒ ド ロ プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン D2
    [0105] C 1 0 6 ) 16，17，18，19，20 — ペ ン タ ノ ル ー 15
    [0106] ー シ ク 口- ペ ン チ ノレ プ ロ ス タ グ ラ ン デ イ ン D2
    [0107] ( 1 0 8 ) 16，17，18，19，20 ^ ン タ ノ ノレ 一 15
    [0108] — シ ク 口 へ キ シ ノレ プ ロ ス タ グ ラ ン デ イ ン D2
    [0109] 1 1 0 ) 17, 20 — ジ メ チ ノレ プ ロ ス タ グ ラ ン デ イ ン D2
    [0110] C 1 1 2 ) 16， 16 — ジ メ チ ノレ プ ロ ス タ グ ラ ン デ
    [0111] イ ン D2
    [0112] C 1 1 4 ) 1 5 — メ チ ノレ プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン
    [0113] D2
    [0114] ( 1 1 6 ) 17，18，19，20 — テ ト ラ ノ ノレ 一 16 —
    [0115] シ ク 口 ペ ン チ ノレ プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン D2
    [0116] OMPI 1
    [0117] X 1 ノ 1 7.18 .19 ) .20 — テ ラ ノ ノレ — 1 β 一
    [0118] 、ソ 々 _、 つ 、✓ン /レ プノ 口 ス タ グ ラ ン ディ XJ 2
    [0119] r 1
    [0120] 丄 o KJ 1
    [0121] ノ 丄 δ ο ― ナ キ Λ サ 'ノ フノ。 口 ス タ グ ラ ンディ ン
    [0122] O
    [0123] 丄 1 o ノ 1丄 7 / 91 7 π 一 I) チル プ ロ ス タ グラ
    [0124] 、ノ ギノ ィ 1 Π U« 2
    [0125] A 、
    [0126] 丄 £t ノ 丄 u Πリ J のン ϊ) ク ム 塩
    [0127] 1
    [0128] 丄 u ソ i丄 n υ Π U 、ノ のン ズ τ ノレ エ ス テ ル 丄 1 π υ c 1 2 8 ) 1 0 0 ) の ェキ ノレ エ ス テ ノレ
    [0129] C 1 3 0 ) C 1 0 2 ) の ナ Γ ' ゥ ム 塩
    [0130] ( 1 3 2 ) C 1 0 2 ) の メ キ ル エ ス テ ル
    [0131] ( 1 3 4 ) 1 0 2 ) の ェ ノレ エ ス テ ル 本発 明 方法 の特徵は、 4 一 ヒ K ロ キ シ シ ク ロ ぺ 丄 ン テ ノ ン か ら 2 工程 で得 ら れ 7 ー ヒ ド ロ キ シ
    [0132] P G F2 a 類 を 原料化合物 と し て 従来法 に比較 し て 工程 がは る か に短 力 く P G D2類 を製造 し 得 る 点 あ る o ま た本発 明 方法 に お い て 用 い ら れ る 上記式 （2)の
    [0133] 20 チ ォ 力 ボ ネ ィ ト 体か ら脱保護に よって提供される 下記式 (7)
    [0134] ー瞻— ， wi o
    [0135] ^& VATlO^
    [0136] 〔 式 中 Rl， R2， R3 , A の定義 は上 に 同 じ ：） で表 わ さ れ る チ ォ カ ー ボ ネ ィ ト 体は新規 な P G 類 と し て そ の薬効 が 期待 さ れ る 。 すな わ ち 本発 明 は 従来法 よ り は る か に優 れた P G D2類の製法 を 提供 す る ばか り でな く 、 新規 P G F2'<r 類 の及 び そ の製 法 を も 提 供 出 来 る と い う 特徵 を 有 し て い る と 言 え る o
    [0137] 以下本発 明 を 実 施例 に よ り 更 に 詳細 に 説 明 す る c 考例
    [0138] Si
    [0139] ><
    [0140] (a) (b)
    [0141] OMPI IPO" , J (E) — 1 — ョ ー ド ー 3 — テ ト 'ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二 口 キ シ ー 1 一オ タ テ ン ·6 6 4 を 1 0 の乾 燥 エ ー テ ノレ に と 力 し 、 一 9 5 °C でゆ っ く り と t ー ブチ ノレ リ チ ウ ム を加 え 、 一 7 8 。C に 昇温 し て 1.5 時 間撗 拌 し た 。
    [0142] 1 5 0 ^ の反応管 に ヨ ウ 化第一銅 3 7 4 W を と り 、 管 内 を 減圧 下乾燥後 、 ア ル ゴ ン で置換 し た 。 こ れ に乾燥 エ ー テ ノレ 4 0 と ト リ ブ チ ル ホ ス フ ィ ン 1.2 7 ^ を加 え 、 室 温 （ 2 5 .5 "C ) で撹拌 し て. 均一溶液 と し た 。 こ れ を 一 7 8 eC に冷却 し 、 さ き に調整 し た ビ ニ ノレ リ チ ウ ム の 溶液 を ス テ ン レ ス チ ユ ー ブで一気 に加 え 、 さ ら に 1 Q mi の エ ー テ ル で チ ュ ー ブ で洗い流 し た 。 1 0 分間攙拌 の の ち 、
    [0143] (E) — 1 — ョ ー ド ー 3 — テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ロ キ シ ー 1 一 オ タ テ ン の エ ー テ ノレ溶液 2 0 を ス テ ン レ ス チ ュ 一 ブを 甩 いて 4 0 分 間 かけ て壁 につ た わ ら せ て冷 や し な が ら 滴下 し た 。 1 0 分攪拌後 、 再 び反 応管 を 一 9 5 °C に冷却 し て 、 6 — カ ル ボ メ ト キ シ へ キ シ ナ ー ル 3 0 9 の エ ー テ ル 溶液 1 5 τιι£ を ス テ ン レ ス チ ュ ー ブ で ゆ つ く jj と 滴 下 し 、 さ ら に 5 の エ ー テ ル で チ ュ ー ブを洗い流 し た 。
    [0144] 1 0 分間攪拌後 、 4 0 の飽和酢酸 ア ン モ ニ ゥ ム 水溶液 を加 え 、 激 し く 振 と う し た 。 有機 層 と 水層 に分 け 、 水 層 を ェ - テ ノレ （： 2 0 ^ X 2 ) で抽 出 し †こ 。 有機層 を 合 わ せ、 DMS 02 ， ベ ン ゼ ン 1 0 M ， 水 4 0 ^ の混 合溶 液 で よ く 洗浄 し 、 銅化 合物 を 除 い た 。 無 水硫酸 ナ ト リ ウ ム 乾燥後 、 減圧疆縮 し 、 低温 （ 0 。C ) で カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に 供 し た （ Merck 社製 6 %含水 1 0 Q 9 シ リ カ ゲ ル + フ ロ リ ジノレ 1 0 ； 醉酸 ェ チ ノレ 一へ キ サ ン ン ゼ ン （ 1 : 6 ： 1 ) →酢酸 ェ チ ノレ 一 へ キ サ ン （ 1 ： 3 )
    [0145] 生 成物 と し て 7 — α， 一 ヒ ド ロ キ シ 一厶 5—
    [0146] P G Ε2メ チ ノレ エ ス テ ノレ 1 1 一 t ー ブチ ノレ ジ リ ノレ ， 1 5 — テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ノレ エ ー テ ノレ （b) '6 7 0.2 ^ ( 6 5 % ) を 得 た。
    [0147] • T L C ： R/ = 0.45 , 0.41 ( 酢酸 ェ チ ル ー へ キ
    [0148] サ ン = 1 ： 2 ) 旋 光度 ， 7a - OH体 ： 〔a〕25D5=— 80.2°
    [0149] ( C 0.50 , Me OH) 7^— OH体： " =—2 6.2°
    [0150] C C 0.185 ,MeOH)
    [0151] 7 a -OH体
    [0152] I R ( C H C ） ：
    [0153] 3 7 2 0 - 30 0 0 , 1 7 3 5cm—1
    [0154] 'HNMR ( C D C 3 ， 9 0 MHz， 卿 ） δ ：
    [0155] 0.0-0.1 (m , 6 , SiC¾x2)，
    [0156] 0.7-1.1 (m， 12 ,SiC(C¾)3 ， C¾ )
    [0157] i リ ^ ATIQS! 1.1 -3.2 Cm , 25 , C¾C=OX2 , C¾X9， CHX2 , OH)
    [0158] 3.3-4.8 (m， 9， OCH3 ， CHOX3 ， C¾0， OCHO ) ， 5.51 (m， 2， ビニノレ ）
    [0159] 7^— OH体
    [0160] I R ( C H C 3 ) ：
    [0161] 3 7 0 0 - 3 0 0 0 , 1 7 3 5 cm一1
    [0162] ^NMR ( C D C ^3 » 9 0 MHz , P ) δ ：
    [0163] 0.0-0 . l Cm, 6 ,SiCH3 X2 ) ,
    [0164] 0.7— 1.1 (m，12，SiC(C¾)3， C¾ ) ，
    [0165] 1.1-3. Km, 25 ,C¾C=Ox2, C¾ X9, CHX2， OH) 3.4-4 .2 (m, 8 , OCH3 ， CHOX3 ， C¾0 )，
    [0166] 4.68 Cm, l ,OCHO) , 5.57 (m , 2， ビニル ）
    [0167]
    [0168] (c) (d) ケ ト ン体（c) ( 2 9 3 .2 ， 5.0 7 X 1 0_4moi ) を メ タ ノ ー ノレ 1 に溶解 し 、 0 °C に て 撩拌下 NaBH4 1 9 1 .6 ^ を 加 え た。 0 °C で 1 5 分攙拌後 反 応液 を 飽和 NB4C 水溶液 1 _5 ^ へ 0 °C 携拌 下 に て 加 え た 。 気泡 の発生 が止 ん だ のち 、 齚黎 - チ ル ( 1 0 mi ) で 3 回 抽出 し た 。 合 わせ て Na2S04 上 で 乾燥後 、 減圧澳縮 し た 。 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Merck 社製 シ リ カ ゲ ノレ 3 0 ； 酢酸 ェ チ ル ： へ キ サ ン = 1 ： 3 ) に供 し た 。 生成 物 と し て 9α — ΟΗ体 (d) 1 2 6 ^ ( 5 4 %収率 ） 得 た。
    [0169] T L C ： Rf = 0.6 0 ( 酢酸 ェ チ ル ー へ キ サ ン = ctDg = 一 2 0 .7° ( C 0.663， CH3OH )
    [0170] I R ( C H C 3 ) ：
    [0171] 3 7 4 0 - 3 2 0 0 , 1 7 3 0 cm -1
    [0172] 'HNMR C C D C^3 ， 7 0 M Hz , PP ) 3 ：
    [0173] 0.0-0. Km, 6 , S i CH3 2 ) ,
    [0174] 0.7-1.0 Cm, 12 , C一 CH3 X 4 ) ，
    [0175] 1.0-3.3 Cm, 26， C¾C=0 , C¾ X 10 ， CHX2 , OHX2 ) , 3.3 - 4.8 (m， 10， OCH3 , CHO x 4 , CH20 , OCHO) ， 5.51 (m, 2， ビニル ） 参考例 3
    [0176]
    [0177] (e) ケ ト ン体（e) ( 1 2 1 .7 ， 2.1 0 X 1 0一4 ιηο^ ) を メ タ ノ ル 8 に溶解 し 、 0 。C に て攪拌下
    [0178] NaBH* 7 9.5 π を 一気 に加 え た。 0 で で 1 0 分間 攪拌 後 、 反応液 を飽和 ¾C 水溶液 8 へ 0 aC撗拌 下 に て加 え た 。 気泡 の発生が止 んだ の ち 、 酢酸ェ チ ル （ 1 0 m£ X 3 ) で 3 回 抽 出 し た。 有機層 を 合 わせ て Na2S04 上 で乾燥後 、 嫁圧澳縮 し た。 残査 を シ リ カ ゲ ノレ カ ラ 厶 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ — （ Merck 社 製 シ リ カ ゲ ノレ 1 2 9 ； 醉酸 ェチ ノレ ー へ キ サ ン = 1
    [0179] ： 3 ) に供 し た。 生成物 と し て 9ot— OH体（f)を
    [0180] 6 2.2 ^ ( 収率 5 1 % ) 得 た 。
    [0181] T L C ： Rf = 0 .6 2 ( 醉酸 ェ チ ノレ 一 へ キ サ ン =
    [0182] 〔a〕 =— 3 8.4° ( C 0.498 ， CH3OH)
    [0183] I R ( C H C 3 ) ：
    [0184] 3 7 2 0 - 3 3 0 0 , 1 7 3 0 CJR-1
    [0185] lHNMR ( C D ， 9 0 M Bz , ) δ ：
    [0186] 0 .0-0. l Cm , 6 , SiCH3X2 ) ,
    [0187] 0.7-1 . Km, 12 , C— CH3 X4 ) ，
    [0188] 1 .1-3 .0 Cm, 26 , CH3C=0， CH2 10， CHOX2 CH20 ) , 4.3-4.7Cm, 3 ,CHOX2 , OCHO) ,
    [0189] 5.3-5.6 (m, 2， ビニノレ ）
    [0190] 一 Ο ΡΙ CHs
    [0191] COaCHg
    [0192] ¾SiO OTHP
    [0193] (f) (g) ァ ノレ ゴ ン 気流 下 1 0 の 試 験管 に 9a— OH体 ） 5 7.6 ， チ ォ カ ノレ ニ ノレ ジ ィ ミ ダ ゾ ー ノレ 2 6.5 W9 ， 4 ー ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ン 3 6.4 を 入 れ 乾 燥 ァ 七 ト 二 ト リ ル 3 に 溶 力、 し 室温 で 1 2 時 間 攪拌 し た 。 塩化 メ チ レ ン 7 で希釈後 、 飽 和塩化 ア ン モ ニ ゥ ム 水溶 液 で よ く 振 と う し た 。 有機層 と 水 層 に 分離後 . 水層 を 塩化 メ チ レ ン （ 1 0 /^ X 2) で抽 出 し た 。 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽和食塩 水 1 0 ^ で洗浄 し た。 無水 硫酸 ナ ト リ ウ ム .で乾燥後 、 減圧 濃縮 し 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー
    [0194] ( Merck 社製 シ リ 力 ゲ ル 5 9 ； 酢酸ェチ ル ーへ キ サ ン 一 ベ ン ゼ ン = 1 ： 5 ： 1 ) に供 し た 。
    [0195] 生成物 と し て チ ォ 力 — ボ ネ ィ ト 体（g) 5 6.7 ^ ( 9 2 % ) 得 た 。
    [0196] T L C ： Rj: = 0.49 C酢酸ェチル一へキサン = 1 : 2 )
    [0197] 〕g= 7.66° ( C O。3 1 8 5 ， CH30H)
    [0198] I R ( C H C ·, ） ： 1 7 3 0 cm一1 N M H 〔 C D C , 9 0 MHz , m ) δ ：
    [0199] 0.04Cs ,6 ,SiCH3X2 ) ，
    [0200] 0.7-1 .1 (m, 12 ,S iCCCH3)3 ， CH3 ) ，
    [0201] 1.1-2.8 (m, 24 ,CH2C=0， CH2X10 ， CHX2 ) ，
    [0202] 3 .3 - 4.2 Cm, 7 ,OCH3 ， CHO 2， CH20 ) ，
    [0203] 4.63(m,l ,OCHO) ， 4.9一 5 .1 (m， 2， CHOX 2 )
    [0204] 5.4-5.6(m，2H，ビニル ） 実施例 2
    [0205]
    [0206] (d) (h) ア ル ゴ ン 気流 下 1 0 の試験管 に 9ct一 OH 体 （d) 4 4： .7 ， チ ォ カ ノレ ボ ニ ノレ ジ ィ ミ ダ ゾ ー ノレ 2 0.6 ， 4 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ピ リ ジ ン 2 8.2 を入 れ、 乾燥 ァ セ ト ニ ト リ ル 2.5 で溶か し 室温 で 1 4 時 間 攙拌 し た 。 塩化 メ チ レ ン 1 0 で希釈後 ， 飽和 塩化 ア ン モ ウ ム 水溶液 で よ く 振 と う し た 。 有機 層 と 水層 に分離後、 水層 を塩化 メ チ レ ン （： 1 0 X 2 ) で抽 出 し た。 有機層 を 合わ せ、 飽和食塩水 1 0 で洗浄 し た 。 無水 硫酸 ナ ト リ ウ ム で乾燥後 減 圧澳縮 し 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ
    [0207] ( Merck社製 シ リ カ ゲ ル 4 9 ； 酢酸 ェ チ ル ーへキ サ ン 一 ベ ン ゼ ン = 1 ： 5 ： 1 ) に供 し た。 生成 物 と し て チ ォ カ ー ボ ネ ィ ト 体（h) を 4 0.5 ^ ( 8 4 % 収 率 ） 得 た 。
    [0208] T L C ： R f 0。49 (酢酸ェチルーへキサン = 2 )
    [0209] Ca 28 =+ 1 3.2° ( C 1.52 , C¾OH )
    [0210] D
    [0211] I R ( C H C 3 ) ： 1 7 3 3 一1
    [0212] 'HNMR C C DC 3 » 9 0 MHz , PP ) δ ：
    [0213] 0。 06 ( s， 6，SiC¾ X2 ) ， 0.7-1.0 (m，12，SiC(C¾)s
    [0214] C¾ ) ， 1.1-3.1 (m, 24，C¾C=0， C¾X10， CH 2)，
    [0215] 3.3-4.2 Cm, 7， OC¾ ， CHO 2， C¾0)，
    [0216] 4.65 Cm, 1 ,OCHO) , 4.87 (m, 1 ,CHO) ,
    [0217] 5.17 (m ,1 ,CHO) ， 5.4-5.6(m，2，ビニル ）
    [0218] 実 施例 3
    [0219]
    [0220] (i) 一 O PI ·¾ ァ ノレ ゴ ン気流 下 1 0 ^ の試験管 に (i) 5 1.4 ， チ ォ カ ノレ ボ ニ ノレ ジ ィ ミ ダ ゾ ー ノレ 2 3 . 7 π¾» , 4 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ビ リ ジ ン 3 2.5 ^ を 入れ乾燥 ァ セ 二 ト リ ル 3 で溶 ；^ し 室温 で 1 5 時 間撗拌 し た 。 塩ィ匕 メ チ レ ン 7 m£ で希釈後、 飽和塩化 ア ン モ ニ ゥ 厶 水溶液 で よ く 振 と う し た。 有機層 と 水層 に分離 後 、 水層 を 塩化 メ チ レ ン （ 1 0 ^ X 2 ) で抽 出 し た 。 有機展 を 合 わせ、 飽和食塩水 1 で洗浄 し た 。 無水硫酸 ナ ト リ ゥ ム で乾燥後 、 減圧滠縮 し 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ — （ Merck 社 製 シ リ カ ゲ ル 2.5 ^ ； 湊酸 ェ チ ノレ ー へ キ サ ン ^ ン ゼ ン = 1 ： 5 ： 1 ) に供 し た。 生成物 と し て実 施例 1 と 同様な ス ぺ ク ト ル デ ー タ を与 え る チ ォ カ — ボ ネ ィ ト 体 を 4 1.5 ^ ( 7 5 % 収率 ） 与 え た。 実施例 4
    [0221] S HO
    [0222] Si
    [0223]
    [0224] 1 Q の試 験管（g) 5 0.5 ^ を と り （： n ― Bu)3 SnH 0.5 お よ び ビ ス 一 t ー ブチ ノレ ペル ォ キ シ ド
    [0225] OMPI
    [0226] WIPO ' 」 - 4- を 入 れ'、 ア ル ゴ ン 気流 下 5 0 °C で 5 0 分 間授 拌 し た 。 室温 （ 2 6 V ) に し た の ち I N C¾ONa一 C¾0H お よ び乾燥 T H F 1 ^ を加え室温 （ 2 6 V ) で 1 3 時 間攪拌 し た 。 T H F 5 で希 釈 し た の ち，、 飽和 塩化 ア ン モ ニ ゥ ム 水溶 液 5 ^ を 加 え 、 よ く 振 と う し 、 酢酸 ェ チ ル 5 ^ を 加 え 再 び よ く 振 と う し 、 有機層 ， 水 層 を 分離 し た 。 水 層 を 酢酸 ェ チ ル （ 1 0 m£ X 2 ) で抽 出 し . 有機 層 を 合 わ せ、 無 水硫酸 ナ ト リ ウ ム で乾 燥 し た 。 減圧攝縮後 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ 厶 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ( Merck社製シ リ カ ゲ ノレ 2.5 9 酸 ェ チ 'ノレ 一 へ キ サ ン = 1 ： 6) に供 じ た 。
    [0227] 生成物 と し て 厶5— P G F2a 体 （k) を 2 6 .8 W ( 5 9 ^ 収率 ） 得 た 。
    [0228] T L C ： Rf = 0.5 3 ( 酢酸 ェ チ ル ー へ キ サ ン =
    [0229] 1 ： 2 ) a)26 = - 2 8.8 ( C 1 .30 , C¾OH )
    [0230] D
    [0231] I R C C H C 3 ) ：
    [0232] 3 7 2 0 - 3 3 0 0 , 1 7 3 0 cm'1 'H M R ( C D C 3 , 9 0 MHz , P ) δ ：
    [0233] 0 .03 ( s , 6，S iC¾X 2)， 0 .6-1 .1 (m , 12，S iCCC¾)3， C¾)， 1 .1— 2 .7〔m，27，C¾C = 0， C¾X11 , CHX2 , OH)， 3.3 - 4.4(m，8，OC¾，CHOX3， C¾0)， 4 .66 Cm , 1 ,OCHO) , 5 .2一 5.6 (m， 2，ビニノレ ） 施例 5
    [0234] COzCHa (b) 0
    [0235] 1 0 ^ の試験官 に（¾ 2 1 ^ を と り C n — Bu)3 SnH 0.5 お よ び ビ ス 一 t ブチ ノレ ぺ ル ォ キ シ ド 4 を 入 れ 、 ァ ノレ ゴ ン気 流 下 5 0 。C で 7 0 分 間攪 拌 し た。 室温 （ 2 7.5 °C ) に し た の ち 、 IN C¾ ONa -C¾OH 1 お よ び乾燥 T H F 1 ηώ を 加 え室温 C 2 7.5 。C ) で 2 時間攪拌 し た 。 Τ Η F 5 で希 釈 し た の ち 、 飽和 塩 ί匕 ア ン モ ニ ゥ ム 水溶 液 5 m£ を 加 え 、 よ く 振 と う し 、 酷酸 ェ チ ノレ ' 5 を加 え再び よ く 振 と う し 、 有 機層 ， 水層 を 分離 し た 。 水層 を 齚酸 ェ チ ル （ 1 0 η£ X 2 ) で抽 出 し 、 有機層 を 合 わ せ、 無水硫酸 ナ ト リ ゥ ム で乾燥 し た 。 減圧濃縮 後 、 シ リ カ ゲ ノレ 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ シ リ カ ゲ ノレ 2 9- ； 酸 ェ チ ノレ一へ キ サ ン = 1 ： 6 ) K 供 し た o
    [0236] 生成物 と し て実施例 4 と 同 じ Δ5— P G F2 体 を
    [0237] 1 4.6 W ( 7 6 % 収率 ） 得 た。
    [0238] — OMH一
    [0239] VIPO A»J 施例 6
    [0240]
    [0241] (j) (
    [0242] 5 J ^ の試験 管 に （j) 4 1 .5 を と り C n— Bu)3SnH ひ .4 ^ お よ び ビ ス — t ー ブ チ ノレ パ ー ォ キ サ イ ド ）
    [0243] 4 を 入 れ 、 ァ ノレ ゴ ン 気流 下 5 0 °C で 1.5 時 間 攪 拌 し た 。 室温 （ 2 0 °C ) に し た の ち 、 1 N C¾ONa 一 C¾OH 1 お よ び乾燥 T H F 1 ^ を加 え 室温
    [0244] ( 2 0 V ) で 1 4.5 時間 攪拌 し た 。 飽和 N¾C 水 溶 液 1 0 を加 え 、 よ く 振 と う し た後 、 齚酸 ェ チ ル 1 0 を 加 え 再 び よ く 振 と う し 、 有機層 ， 水 層 を 分離 し た 。 水 層 を 酢酸 ェ チ ル で 2 度 （ 2 X 1 0 ） 抽 出 し 、 有機層 を 合 わせ ， 無 水硫酸 ナ ト リ ウ 厶 で乾燥 し た 。 減 圧濃縮 後 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ ー （ Merck 社 製 シ リ カ ゲノレ 2.5 ； 酢酸 ェ チ ル 一 へ キ サ ン = 1 ： 6 ) に供 じ た 。
    [0245] 生成物 と し て 厶5— P G F2な 体（ を 1 9.5 W C 5 2 %収 率 ） で得 た 。 ス ペ ク ト ル デ ー タ は実施 例 4 と 同 様 の も の を与 え る 。
    [0246] O PI
    [0247] ¾ WIPO ,Λ*] 実施 例 7 HO HO
    [0248]
    [0249] 厶 5— P GF2体 1.2 ^ を メ ス フ ラ ス コ に と り シ ク ロ へ キ サ ン 1 ， ベ ン ゼ ン ΐ πί と シ ク ロ へ キ セ ン 0.0 2 に溶 解 し た 。 そ こ ヘ リ ン ド ラ ー 触媒 2 4 . を 加 え 、 容器 内 を水 素 で置換 し た の ち 水素 風船 で水 素 圧 を か け て 2 6 で で 1 3 時間 攙拌 し た 。 セ ラ イ ト カ ラ ム に 反 応液 を通 し 、 パ ラ ジ ゥ ム を除 いた の ち 、 齚酸 ェ チ ル で よ く 洗浄 し た。 ^ 液 を瘃圧漫縮 し 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （： Merck 社製シ リ カ ゲ ル 2 · 4 ^ ； 酢酸 ェ チ ル — へ キ サ ン = 1 ： 1 2 ) に供 し た。 生成物 と し て P G F2a 体 を 2 0.3 J¾»得 た （ 収率 9 6 % ) 。
    [0250] T L C ： = 0.46 C酢酸ェチル一へキサン = 1 : 4 ) 〕 7 =— 2 0.6°
    [0251] I R C C HCi3 ) ：
    [0252] 3 7 4 0 - 3 3 0 0 , 1 7 3 0 cm一1
    [0253] 'HNMR C C D Ci3 ， 9 0 MHz , PP ) d ：
    [0254] 0 -04(s ,6 , SiC¾X 2 ) ", 0.7-1.0 (m， 12， S iC(C¾)3 一 OMW
    [0255] v. C¾)， 1.0-2.7(m,27，C 0= 0, C X 11， CHX2 OH)， 3.3-4.2 Cm, 8，OCH3， CHOX3， C¾0)，
    [0256] 4.67 Cm , 1 , OCHO )， 5.1—5.6 (m , 4，ビニル ）
    [0257] 実施例 8
    [0258]
    [0259] ( (n)
    [0260] Δ5 - P G F2 α 体 1 0.8 を 1 Q ue の ス フ ラ ス コ に と り シ ク 口 へ キ サ ン , ベ ン ゼ ン 0.7 容器 内 を 水 素 で置換 し た の ち 、 水 素風船 で水 素 圧 を か け て 2 2 °C で 1 4 時 間 攪拌 し た セ ラ イ ト 力 ラ ム に 反 応液 を通 し パ ラ ジ ゥ 厶 を 除 い た の ち 、 酢 酸 ュ チ ル で よ く 洗浄 し た 。 液 を 減 圧滠縮 し 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 （ Merck社製シ リ カ ゲ ノレ 1 9 ； 酢酸 ェ チ ノレ ー へ キ サ ン ベ ン ゼ ン
    [0261] = 1 : 8 : 1 ) に供 し た 。
    [0262] 生成物 と し て P G F2a 体（n)を 1 0.3 ^ ( 9 5 収率 ） で得 た。 ス ペ ク ト ル デ一 タ は実施例 7 の fe) と 同 様 であ っ た 。 実施例 9
    [0263]
    [0264] W (o)
    [0265] P G F2な 体 fc) を 5 Ηέ の試験管 に と り 、 0.2 の乾燥 C¾C を 加 え た 。 氷浴 で冷却 し 、 6.0 の 2，3 — ジ ヒ ド ロ ピ ラ ン を 加 え 、 つづい て p — 卜 ノレ エ ン ス ノレ ホ ン酸一 ピ リ ジ ン塩 （ P P T S ) 4.5 J¾» を 加 え 、 0 で 1 0 分 間 2 6 eC で 3 時間 攪拌 し た。 C C 2 5 で希釈後、 飽和食塩水 5 を加 え よ く 振 り ま ぜて 、 P P T S を 除 いた 。 水層 を C¾C 2 で 2 回 抽 出 し （ 5 ^ X 2 ) 、 有機 層 を 合 わ せ、 無水硫酸 ナ ト リ ウ ム 乾燥 し た 。 綿 栓 過 し 、 溶 媒 を澳縮除 去後 シ リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Merck社製シ リ カ ゲ ル 2 9 ； 酢酸 ェ チ ノレ 一 へ キ サ ン = 1 ： 1 5 ) に供 じ た 。 生成物 と し て保護 さ れ た P G F2a 体 （0) を 2 3.2 ， C 9 9.5 %収率 ） 得た 。
    [0266] T L C ： = 0.5 8 (酢酸ェチルーへキサン- 1 : 4 ) 〔な〕 7= - 8 · 3° ( C ， 0 .7 2 C¾0H )
    [0267] 1 H N M R C C D C 3 , 9 0 MHz , PP ) δ ：
    [0268] 0 .007 (s，6，SiC¾X 2) ， 0 - 7-1.0 Cm, 12 ,
    [0269] 霍^^ SiCCC¾)a , CHa)， 1.0-2.6 Cm,32 ,C¾C=0, C¾X14， CHX2)， 3.3-4.2 (m, 10 ,OCHX3， C¾OX2) 4.5-5.0(m,2 ,OCHO) ， 5 .2-5.6 (m,4，ビュル）
    [0270]
    [0271] P G F2a 体（n) を 5 ^ の試験 管 に と り 、 0.1 の 乾 燥 C¾C^2 を 加 え た 。 氷浴 で冷 却 し 、 2， 3 — ジ ヒ ド ロ ピ ラ ン 3.1 W を 加 え 、 つ づい て P P T S 0.4 ^ を 加 え 0 °C で 1 0 分間 2 4 °C で 4 時 間 攪拌 し た。
    [0272] CBZC£Z 5 ^ で希釈後 、 飽 和食塩 水 5 を 加 え よ く 振 り ま ぜ て 、 . P P T S を 水 層 へ移 す 。 水層 を
    [0273] CH2Ci2 で 2 回 抽 出 し ( 5 /^ x 2 ) 、 有 機層 を 合 わ せ 、 無 水硫酸 ナ ト リ ゥ ム 乾燥 し た 。 綿栓 ^過 し 、 溶媒 を 濃縮 し 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （： Merck 社製 シ リ 力 ゲ ル 1 ,· 酷酸 ェ チ ル ーへ キ サ ン = 1 ： 1 5 ) に供 じ た 。 生成物 と し て 保護 さ れ た P G F2 α 体 （p) を 1 0.3 ^ ( 8 7 %収率 ） 得 た 。
    [0274] こ の も の の ス ぺ ク ト ル デ ー タ は実 施例 9 の （0) と 同 様 であ っ た 施例 ：
    [0275]
    [0276] in) (q)
    [0277] 5 の試験管 に P G F2な 体 を 1 8.4 と り . T H F 0.4 で溶解 し た の ち 、 テ ト ラ ー n — ブチ ノレ ア ン モ ニ ゥ ム フ ノレ オ リ ド （ n — B¾NF) C 1 M / T H F ) 0.4 2 /^ を 加 え 、 室温 （ .2 6 °C ) で 3 時間 攪拌 し た。 T H F 5 で希釈後 、 飽和食塩水 5 ^ を 加 え て よ く 振 り ま ぜ た 。 さ ら に酷酸 ェ チ ル 5 を 加 え 抽 出 し た。 有機層 と 水層 に分 け水層 を酢酸 ェ チ ル で抽 出 し た 〔 2 X 1 0 ） 。 饞縮後 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Merck社製シ リ カ ゲ ノレ 1.8 ； 酷酸 ェ チ ノレ ー へキ サ ン = 1 ： 3 ) に供 じ た。
    [0278] 生成物 と し て 1 1 位が フ リ ー の P G F2a 体 （q) を
    [0279] 1 4.4 C 9 5 %収率 ） で得 た。
    [0280] TL C : 1^ = 0.1 4 (酢酸ェチノ！ ^キサン = 1 : 2 )
    [0281] 'HNMR C C D Ci3 > 9 0 MHz ， P ) δ ：
    [0282] 0.88( t , 3 , J=6.0 Hz， C¾ )， 1.0-2.6Cra, 33 , C¾ XI 4 , CHX2 , OH) , 3.3-4.3 (m , 10 , OC¾ , CHOX3 , C¾OX2 ) , 4.5-4.8 Cm , 2 ,OCHO) , 5.1-5.6 (m , 4 ビニル ）
    [0283] 施例 1 2
    [0284]
    [0285] 5 の 試験 管 に P G F2a 体 （p) を 1 0.3 と り T H F 0.2 5 で溶解 し た の ち ， n — B u^F ( 1 M /T HF ) 0.2 4 m£ を加 え 、 室 温 （ 2 4 °C ) で 2 時 間 攪拌 し た 。 T H F 5 で希釈後 、 飽 和 食塩 水 5 を 加 え よ く 振 り ま ぜた 。 さ ら に 酢酸 ェ チ ル 5 を加 え 抽 出 し た 。 有機層 と 水層 を 分 け 、 水 層 を酢 酸 ェ チ ル で抽 出 し た （ 2 X 1 0 ） 。 濃縮 後 ， シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 〔 Merck社製シ リ カ ゲ ル 1 ，' 酷酸 ェ チ ノレ ー へ キ サ ン = 1 ： 3 ) に供 じ た 。 生成 物 と し て 実 施 例 1 1 の q と 同 様 の ス ぺ ク ト ノレ を 与 え る （r) を 7.1 ^ (： 8 4 %収率 ） 得 た 。
    [0286] C viPI 、 WIFO l さ^ AT10¾ 実施例 1 3
    [0287]
    [0288] (q) (s)
    [0289] の試験 管 に P G F2a 体（q) 1 4.4 ¾» を ァ セ ト ン 0.8 に溶解 し た 。 ァ ノレ ゴ ン 気流 下 一 3 0 。C で ジ ョ - ン ズ反応剤 （ 2.4 M ) の 1 2.3 を シ リ ン ジ で滴下 し た。 — 3 0 て で 3 0 分攬拌後 、 ^酸 ェ チ ル で希釈 し 、 飽和炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 水溶 液 を加 え 、 激 し く 攪拌 し た 。 水層 が緣色 に変 化 し た の ち 、 さ ら に齚酸 ェ チ ル 1 0 ^ ， 飽和炭酸 水素 ナ ト リ ゥ ム 水溶液 1 0 を 加 え 、 激 し く 攪拌 し た 。 有機層 ， 水層 を 酢酸 ェ チ ル （ 2 1 0 M ) で抽 出 し た 。 有 機層 を 合 わ せ、 無水硫酸 ナ ト リ ウ ム で乾燥 し た 。 減圧擾縮後 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク 口 マ ト グ ラ フ ィ — （： Merck 社製シ リ カ ゲ ル 1.4 ； 酷酸 ェチ ル ー へ キ サ ン = 1 ： 3 ) に供 し た 。 生成 物 と し て保護 さ れた P G D2体（s) を 1 3.1 ^ ( 9 1 %収率 ） 得た 。
    [0290] T L C ： Rj: = 0.42 C酢酸ェチル一へキサン = 1 : 2 )
    [0291] R ( C H C 3 ) 7 4 0 cm.
    [0292] O PI WIPO lHNMR C C D C 3 » 9 0 MHz , P ) δ ：
    [0293] 0.88C t ,3 , J=4.8Hz, C ) ， 1.1-3.0 Cm, 32，C¾C =0X2， CHC=0 , C X13， CHXI ) ， 3.3-4.8 Cm , 11 , OCHg， CHO 2， C¾OX 2 ,OCHOX2 )， 5.3-5 · 6 (m， 4， ビニル）
    [0294]
    [0295] 5 の 試験管 に（r) を 7.1 ヒ り ァ セ ト ン 0.4 m£ で溶解 し た 。 ァ ノレ ゴ ン 気流 下 、 一 3 0 °C でジ ョ ー ン ズ反 応 剤 C 2.4 M ) 6.1 を シ リ ン ジ で滴 下 し た 。 一 3 0 °C で 7 0 分攪拌後 、 酢酸 チ ル 1 ^ で 希釈 し 、 飽 和炭酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 水 溶液 1 を 加 え 、 激 し く 攪拌 し た。 水 層 が緑 色 に 変化 し た の ち、 さ ら に 酢酸 ェ チ ル 1 0 ， 飽和炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ 厶 1 0 ^ を 加 え 、 激 し く 攪拌 し た 。 有機 層 ， 水層 を酔酸 ェ チ ル （ 2 X 1 0 ） で抽 出 し た 。 有 機層 を 合 わせ 、 無水 硫酸 ナ ト リ ウ ム で乾燥 し た 。 減圧 滠縮 後 、 シ リ カ ゲ ノレ 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ( Merck社製 シ リ 力 ゲ ノレ 1 ； 酷酸 ェ チ ル 一 へ キ サ 一 OMPI ， ン = 1 ： 3 ) に供 し た。 生成物 と し て（t) を 6.6 2¾> C 9 4 % ) 得 た 。
    [0296] こ の も の は実施例 1 3 の（s) と 同様 の ス ぺ ク ト ル を与 え た 。 施例 1 5
    [0297]
    [0298] OTHP OH
    [0299] (s) (u) (s) を 2 の AcOH— 0—T HF ( 3 : 1 : 1 ) に溶 力 し 2 6 °C で 1 4 時 間 ， 3 5 °C で 5 時 間攪拌 し た。 真空 ボ ン プ溶媒 を除去 し 、 ト ル エ ン で共沸 （ 3回） し た 。 濃縮 液 を シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （： Merck社製シ リ カ ゲノレ 1 9· ； 酷酸 ェ チ ル一 へ キ サ ン = 2 ： 3 ) に供 じ た。
    [0300] 生成物 と し て P G D2 メ チ ノレ エ ス テ ノレ （u) を 7.0 W C 8 8 %収率 ） 得た。
    [0301] T L C ： Rf = 0.17 (酷酸ェチルーへキサン = 1 ：
    [0302] 〕 = + 21.7° ( C O .3 5， C¾OH )
    [0303] (文献値 + 2 6.0°)
    [0304] I R C C H Ci3 ) ：
    [0305] 3 7 2 0 - 3 2 3 0 , 1 7 4 0 , 1 7 3 0 ιΓ1 WIPCT" Λ,] lHNMR ( C D C£3 ， 9 0 MHz ， P ) δ ：
    [0306] 0.89( t , 3, J = 6.OHz, CH3) ,
    [0307] 1.1—2.2(m，17，C¾X7， CHXl， OH 2)， 2.34(t ,2 ,J=6.4Hz, C¾COOC)， 2.43 Cd ,2 , J= 2.9 , CH2C= 0 )，
    [0308] 2.86 (dd , 1 , J= 11.6 , 7.OHz , CHC= 0 )，
    [0309] 3.68(s，3，0C¾)， 4.09 (m， 1，CHO)，
    [0310] 4.49 (m,l ,CHO)， 5.2— 5.8(m，4，ビニノレ ）
    [0311] 施例 ：
    [0312] COzCHg
    [0313] (t) 6.4 C 1.2 X 1 Q~° M ) を 1 ^ の Ac OH — H20— T H F ( 3 ： 1 ： 1 ) に 溶 力 し ， 4 0 °C で 7.8 時間 攪拌 し た 。 真空 ボ ン プ で溶媒 を 除 去 し 、 ト ル エ ン で共沸 （ 3 回 ） ， 濃縮 液 を シ リ カ ゲ ル 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Merck社製 シ リ カ ゲ ノレ 1 9 ； 酢酸 ェ チ ノレ 一 へ キ サ ン = 1 ： 2 → 2 ： 3 → 1 ： 0 ) に供 じ た 。 生成 物 と し て （V) を 3.3 ^ ( 7 5 % ) で得 た 。
    [0314] T L C ： Rf = 0.69 , 0.58 ( 醇酸 ェ チ ル 一 シ ク 口 へ
    [0315] I , 一. ， . IPO キ サ ン一 T H F ) に み ら れ る 如 く こ の も の は PGD2 メ チ ノレ エ ス テ ノレ と 1.5 —ェ ピ マ ー の混合物 であ つ
    [0316] 業 上 の利用 性
    [0317] 本発 明 は医 案品 と し て有用 な P G D2類を 、 極め て 効率 よ く 製造す る 方法 に 関 す る も の であ り 、 本 発明 に よ れば 、 P G D2類の工業的 に有利な製造 法 が 提供 さ れ る 。
    [0318] OMPI
    权利要求:
    Claims
    下記式（1)
    OH OH
    請
    '式 中 R"は ^〜^。 の ア ル キル基 ， 置換 も し く は 非置換 の フ ユ ニ ル 基 ， 置換 も し く は非 置換 の 章
    脂環式基 ， 置換 も し く は非 置換 の フ エ ニ ル c ^〜 c2 ) ア ル キ ル基又 'は ト リ （ 〜 c7 ) 炭 ィ匕 水 素 シ リ ル 基 を 表 わ し 、 R2 ， R3は 同 — も し く は異 な り 水 素 原子 ， 置換 も し く は非 置換 の
    〜 C10 ア ル キル基 、 ま た は置換 も し く は非 置換 の シ ク 口 ア ル キ ノレ 基 を 表 わ し ， R" は水酸基の 酸 素 原子 と 共 に ァ セ タ - ル結 合 を 形成 す る 基 を 表 わ し 、 R51は ト リ （ 〜 C7 ) 炭 ィヒ 水 素 シ リ ル基 を 表 わ し 、 A'は 3 重 結合 ま た は 2 重 結 合
    ,を 表 わ す。
    で表 わ さ れ る 7 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン F2 a 類 を チ ォ カ ノレ ボ ニ ル ジ ィ ミ ダ ゾ 一 ノレ も し く は そ の類縁体 で処理 し て 下記式（2!
    O PI
    ¾ 中 R"， R2 ， R3 ， E*1 , R51 及 び A' の定義は に 同 じ 。
    、 ン で表わ さ れ る チ ォ カ ー ボ ネ ィ ト 体 を得 、 こ れ を
    7 位水酸基 の 脱酸素反応 に 付 し 、 次 い で必要 に 応 じ て 5 位 の 3 重結合 も し く は 2 重結合を 還元 せ し め
    下記式 は）
    Γ式 中 A は単結合 ， 2 重結合又 は 3 重 結合 を 表 わ し 、 R11， R2 ， R3 ， R11 ， 及 び R51 の定義 は上 に 同 じ 。 一 で表 わ さ れ る プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン F2a 類 を得、 9 位 の水酸基 を 水酸基 の酸素原 子 と 共に ァ セ タ — ル結合 を 形成 す る 基 で保 護 し て
    下記式（4)
    CHPI
    WixO
    AT S ORel
    -、
    E 1は水酸基 の酸素原子 と 共 に ァ セ タ - ル 結 合 を 形成 す る 基 を 表 わ し 、 R11， R2 ， R3 ， R41， R51， Rel及 び A の定義は上 に 同 じ 。 で表 わ さ れ る 保護 さ れた プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン F2a 類 を得 、 こ れ を 選択的脱 保護反 応 に 付 し 、 次 い で 必要 に応 じ て 5 位 の 3 重結 合 も し く は 2 重結合 を 還元 し て 、 下記式 （5) ' OR81
    '式 中 ， R11， R2 ， R3 ， R41 及 び ！ 1 の定義 は 上 に' .同 じ 。 ノ で表 わ さ れ る プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン F2 c 類 を 得 、 こ れ を 酸化 反 応 に 付 し 、 次 い で必 要 に 応 じ て 5 位 の 3 重 結合 も し く は 2 重 結 合 の還元 ， 脱 保 護 ， 加水 分 解及 び Z 又 は塩生成 反 応 に付 す こ と を 特 徵 と す る 下記式 （6) OR8
    で表 わ さ れ る プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン D2類 の製造法,
    2. 7 位水酸基 の脱酸素 反 応 を 、 式 （R7)3S nH こ こ で R8は 〜 C10 の ァ ノレ キ ル基又 は フ エ 二 ノレ基 を 表 わ す ） で処理 し 、 次 い で塩基 で処理す る こ と に よ つ て 行な う 請求 の範囲 第 1 項 記載 の プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン D2類 の製造法。
    3. 選択的脱 保護反応 を テ ト ラ 一 n — ブチ ル ア ン モ ニ ゥ 厶 フ ル オ リ ド を用 いて 行な う 請求 の-範 囲第 1 項 又 は第 2 項 記載 の プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン D2類の 製造法。
    4. 酸化 反応 を ク ロ ム 酸 酸化 剤 を 用 いて行 な う 請 求 の範囲 第 1 項 〜第 3 項 の いずれか 1 項 記載 の プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン D2類 の製造法。
    5. チ ォ カ ノレ ボ 二 ノレ ジ 'ィ ミ ダ ゾ 一 ノレ も し く は そ の類 縁 体 の処理 を ア ミ ン類 の存在 下 に行な う 請 求 の範 囲 第 1 〜第 4 項 の いず れか 1 項 記載 の プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン D2類 の製造法。
    6. 下記式 （8)
    シ
    定
    で表 わ さ れ る チ ォ 力 — ボ ネ ィ ト 体
    一 OMPI—
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JPS60155154A|1985-08-15|
    DE3476064D1|1989-02-16|
    EP0157883A1|1985-10-16|
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    US4886903A|1989-12-12|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1985-04-25| AK| Designated states|Designated state(s): US |
    1985-04-25| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): CH DE FR GB SE |
    1985-06-03| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1984903662 Country of ref document: EP |
    1985-10-16| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1984903662 Country of ref document: EP |
    1989-01-11| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1984903662 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP58187133A|JPH025748B2|1983-10-07|1983-10-07||
    JP58/187133||1983-10-07||DE8484903662A| DE3476064D1|1983-10-07|1984-10-05|Process for preparing prostaglandin d 2?'s|
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